Una data di riferimento fondamentale per ricostruire le vicende dell'edificazione del Santuario della Madonna delle Grazie è il 4 Maggio 1615 quando, sulla pendice della collina di Monserrato, in un cespuglio di bosso che bruciava, fu rinvenuta, miracolosamente intatta, la sacra immagine della Madonna col Bambino dipinta su una tavola d'ardesia. Nell'intercapedine tra la chiesa ed il costone della collina è visibile, ancora oggi, un'edicola murata sulla parete dove, secondo la tradizione, fu ritrovato il dipinto.

L'evento si rivelò a tal punto straordinario che si decise di erigere una chiesa dedicata a Maria; per la realizzazione del progetto fu interpellato l'architetto siracusano Vincenzo Mirabella Alagona, sotto la cui direzione cominciarono i lavori. Il Santuario venne intanto affidato alla Confraternita del Bossolo, così denominata dal cespuglio in cui era stato ritrovato il dipinto; della Confraternita però non si hanno più notizie già nel Settecento. In seguito all'epidemia di peste del 1626, i Giurati e i Consiglieri dell'Università di Modica patrocinarono l'elezione della Vergine a "Patrona della città" presso il Metropolita di Siracusa, che concesse tale riconoscimento il 29 luglio 1627. Della Custodia del Santuario si occuparono in seguito i Padri Minimi di San Francesco di Paola che furono ospitati nel piccolo convento eretto accanto al Santuario: fino al 1645, anno in cui si trasferirono nella chiesa costruita in un luogo poco distante, sullo stesso costone della collina. Nel 1646 la chiesa fu affidata ai preti secolari, dal 1650 vi presero dimora i Padri Carmelitani Scalzi. Il 30 Ottobre 1681 vi si insediarono i Padri Mercedari che, oltre ad officiare i riti nel Tempio, ebbero l'incarico di erigere un nuovo convento che rispondesse a criteri estetici e funzionali più consoni all'importanza dell'Ordine; ma poiché i costi erano troppo elevati e le risorse scarse, i religiosi desistettero.

L'imponente edificio venne costruito solo nel 1718, quando si verificò l'intervento dei Giurati della Città e dei Procuratori della Chiesa, che concessero ai religiosi una rendita annua di 120 once per il loro sostentamento e per la realizzazione dell'opera: ciononostante, dato il cospicuo impegno finanziario richiesto anche alla Chiesa, si decise di rimandare il completamento dei lavori e l'edificio, che in seguito fu chiamato Lazzaretto, perché durante il XVIII secolo vi vennero ricoverati gli appestati delle epidemie, restò incompleto. All'arricchimento decorativo del tempio contribuì tutta la popolazione modicana; lo stesso architetto Mirabella, morto nel 1624, nel testamento dispose la vendita delle sue "anticaglie" a favore dell'istituzione di una rendita perpetua di cui potesse godere la Chiesa. I Padri Mercedari ebbero cura del complesso religioso fino al 1866 quando il convento diventò di proprietà comunale, nonostante l'opposizione della chiesa di San Pietro che accampava diritti su di esso. Il Santuario venne affidato al prete Enrico Bonomo.

Nel 1902 le Piccole Suore adibirono il convento ad Ospizio di Mendicità, mentre la chiesa fu affidata a Rettori scelti fra i preti modicani. Nel 1905 ritornarono i Padri Mercedari che si stabilirono nel piccolo convento vicino, poichè l'antico edificio era destinato ormai all'uso di Lazzaretto. Nel 1912 la chiesa di S. Pietro affidò definitivamente ai Padre Mercedari l'amministrazione del Santuario. Il 22 Luglio 1914 il Capitolo Vaticano, su richiesta di padre Giovanni De Nisco dei Mercedari, decretò l'incoronazione dell'immagine della Madonna delle Grazie.

Nel 1960 i Padri Mercedari lasciarono il santuario che fu affidato a sacerdoti diocesani. Nel 1979 la chiesa fu eretta a parrocchia e primo parroco fu nominato don Carmelo Cappello. L'8 ottobre 2000 il Vescovo Mons. Malandrino nomina parroco don Umberto Bonincontro, istituendo l'Unità Pastorale comprendente il Santuario della Madonna delle Grazie, la Chiesa del SS. Salvatore e la Chiesa di San Paolo al Carmine.